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导语
磷中心手性化合物，尤其是磷中心手性杂环作为配体在金属催化不对称反应领域发挥了重要作用。由于磷手性中心构建难度大，制约了其广泛应用。目前常用的DuanPhos/TangPhos/ZhangPhos类、BI-DIME/BIBOP/BABIBOP类以及 DuPhos/BeePhos类磷中心手性杂环配体往往依赖于结晶拆分法获得。近几年，利用催化不对称去对称化策略构建磷手性中心已取得了快速发展。另外，动力学拆分（KR）策略也成为构建磷中心手性化合物的有效策略，但是受KR策略本身限制，其理论收率仅为50%。
近日，临沂大学杨文强课题组利用铜催化体系实现了二级膦氧化合物（SPO）的动态动力学拆分不对称芳基化反应，合成了五元、六元、七元磷中心手性杂环，该反应以消旋SPO为底物，产物高达96% 产率，96% ee，利用DKR策略解决了KR的缺陷（50%收率）。相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00099），论文被遴选为当期杂志的Front Cover介绍。
前沿科研成果
铜催化动态动力学拆分二级膦氧化合物
发展动态动力学拆分（DKR）的关键是寻找催化底物消旋化的反应条件。由于二级氧磷（SPO）化合物不易消旋，导致动态动力学拆分SPO尚面临巨大挑战。
目前已经发展了四种动态动力学拆分有机膦的方法：
（1）Gilheany课题组通过将三级膦（氧）转化为能够快速消旋的氯膦盐中间体，发展了三级膦（氧）的动态动力学拆分，但这种策略需要加入化学计量的手性试剂（图1a）；
（2）Hayashi课题组将三级膦氧（TPO）转化为前手性的中间体，实现了Ru催化TPO的动态动力学拆分（图1b）；
（3）金属催化的不对称C-P偶联反应是构建磷手性中心的直接且高效的方法，由于二级膦烷（三价磷）易消旋，二级膦烷参与的过渡金属催的化不对称C-P偶联反应在过去十多年已经取得了巨大发展；
（4）近几年Pd、Co、Ni、Cu 催化的SPO参与的不对称C-P偶联反应开始被研究报道。但由于SPO（五价磷）不易消旋，动态动力学拆分SPO尚面临巨大挑战。2016年，Gaunt课题组报道了铜催化二级膦氧的芳基化反应，但却没能实现动态动力学拆分。
图1. 动态动力学拆分策略构建磷手性中心
（来源：Org. Lett.）
为了解决上述问题，杨文强课题组前期研究发现铜催化次膦酸酯（五价磷）消旋化，进而发展了铜催化次膦酸酯（五价磷）的动态动力学不对称C-P偶联反应，合成了磷中心手性膦酸酯类化合物（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202117093；Synfacts,2022, 18, 06, (0628), DOI: 10.1055/s-0041-1737477）。在此基础上，近日该课题组报道了铜催化的动态动力学拆分二级磷氧SPO的不对称芳基化反应，合成了五元、六元、七元磷中心手性杂环，且产物能够被进一步还原为相应的三价膦烷。
图2. 反应条件的筛选
（来源：Org. Lett.）
作者采用1a为底物模板，进行相关反应条件的优化筛选 （图2），确定了最佳的反应条件为：采用CuI作为催化剂，L1作为手性配体，K2CO3作为碱，MeCN作为反应溶剂，反应温度为40 ℃时，最终获得91%产率的手性产物2a（86% ee）。在上述最佳反应条件下，作者对底物的应用范围进行了研究。首先考察合成带不同取代基的六元环（图3）与七元环（图4）。底物SPO苯环上带吸电子基团、给电子基团以及底物的苯环被杂环或者萘环取代时，相应的六元环、七元环产物都具有较好的产率和对映选择性。当底物SPO中的R2为烷基时，所合成的六元磷杂环的产率和对映选择性有所下降。随后作者又利用该反应进一步尝试合成五元磷杂环（图5），发现目标产物仍然获得了较好的产率和对映选择性。
图3. 合成磷中心手性六元环
（来源：Org. Lett.）
图4.合成磷中心手性七元环
（来源：Org. Lett.）
图5. 合成磷中心手性五元环
（来源：Org. Lett.）
随后该课题组将反应放大为克级规模，依然取得了较高的收率与对映选择性。作者随后实现了将产物三级膦氧（五价磷）还原为三级膦烷（三价磷），磷手性中心的对映选择性略微下降。另外，磷氧基团的α位碳可以通过转化反应后上羟基（图6）。
图6. 克级放大实验及反应转化
（来源：Org. Lett.）
最后作者也对反应机理进行了探究，当反应转化率接近50%时，终止反应，发现回收的底物SPO为消旋的，说明该反应符合动态动力学拆分的过程（图7）。通过控制实验研究发现，铜在碱或L1配体的作用下，可以促使底物SPO消旋。随后作者提出了一种可能的反应机理：消旋底物1a（五价磷）进行互变异构生成可以相互转化的（三价磷）I与（三价磷）II，Cu/L1更倾向于与I发生氧化加成还原消除后形成S构型的2a。
图7. 反应机理
（来源：Org. Lett.）
综上所述，作者报道了一种铜催化动态动力学拆分二级膦氧（SPOs）化合物的不对称芳基化反应。为合成五元、六元、七元磷中心手性杂环化合物提供了有效的合成方法。临沂大学的硕士研究生刘白雪为本论文的第一作者，临沂大学杨文强博士为本文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、临沂市科技发展计划项目、费县揭榜制组阁制项目的大力支持。
杨文强教授简介
杨文强，临沂大学沂蒙学者人才工程特聘教授，药学专业负责人，研究生导师。2015年博士毕业于中科院广州生物医药与健康研究院。从事手性分子设计合成与中药活性成分研究，主持国家自然科学基金、临沂科技计划发展项目等4项。在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Adv. Syn. & Cata.等杂志上发表论文10余篇。授权发明专利3项，获临沂市科技成果奖1项。指导大学生获全国药苑论坛、山东省生物医药创新创业大赛、山东省医学技能大赛等国家级、省级奖9项。
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