大连化物所研究生院，中国科学院大连化物所研究生院
导语
烯丙基是一类重要的有机官能团，并被广泛应用于药物和天然产物的合成与修饰。以廉价易得的炔烃为原料，实现炔烃的选择性催化烯丙基化反应受到有机化学家的广泛关注。在过去的几十年里，有机合成化学家们已经对炔烃的单烯丙化反应进行了大量的研究，并开发出许多高效的催化合成方法。但炔烃的选择性催化双烯丙基化反应，尤其是炔烃的非对称双烯丙基化反应，迄今为止仍然是具有挑战性的难题。近日，中科院大连化物所陈庆安研究员课题组在该研究领域取得了新进展（Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202300036）。
前沿科研成果
镍催化炔烃的非对称双烯丙基化反应
之前的方案均采用两个亲电试剂或两个亲核试剂作为双烯丙基前体，当以非对称炔烃偶联两个不同的烯丙基亲电试剂或亲核试剂时，区域选择性控制也会阻碍大多数已开发方法的成功。此外，偕二氟烯烃具有与羰基相似的反应性能，在药物及材料科学等领域具有重要作用; 且可以便利地转化为单氟烯基、二氟烷基等其他多种含氟结构。近年来，偕二氟烯烃的高效合成受到了广泛的关注。三氟甲基烯烃的脱氟偶联反应是制备偕二氟烯烃最有效的方法之一。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在前期研究的基础上，近日，大连化物所陈庆安研究员团队发展了一种高效的镍催化炔烃的非对称双烯丙基化方法。反应以三氟甲基烯烃为亲电性的烯丙基化试剂，烯丙基频哪醇硼酯作为亲核性的烯丙基化试剂，在镍/卡宾催化下，实现了化学选择性、区域选择性和立体选择性高效调控。
在最优条件下，作者对底物的范围进行了考察。结果表明，炔烃苯环对位上有给电子取代基（4aa-4da）或吸电子取代基（4ea-4ha）都具有良好的耐受性。苯基3位取代基的相容性也很好（4ia, 4ja）。萘基或杂芳基取代炔烃也是可行的底物（4ka-4ma）。正丁基（4na）和环丙基（4oa）等其他烷基取代甲基均适用。二芳基乙炔（4pa-4sa）、二烷基乙炔（4ta）同样具有良好的产率和选择性。对于1,3-炔烯底物，可以中等产率和良好的选择性生成多烯（4ua-4ya）。内取代的1,3-炔烯也适用此方法（4za, 7:1 Z/E）。随后，考察了不同电性取代基的α-三氟甲基苯乙烯（4ab-4ak）均适用于此反应。对于邻位有取代基的α-三氟甲基苯乙烯也能以39%的产率得到目标产物4aj。将苯基替换为萘基或烷基也可以中等的产率转化为三烯产物（4al,4an）。特别的是3-喹啉烯烃（4am）的反应，其中烯丙基-烯丙基直接偶联产物4am’的产率为9%。x射线晶体分析（CCDC: 2222906）确定了产物4al的立体构型。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了更好地理解副产物7a的形成，作者进行了对照实验。结果表明，卡宾配体可能更有利于烯丙基频哪醇硼酯的转金属化步骤，这也解释了配体L5在控制选择性方面优于PCy3的原因。基于前人的工作和上述机理研究，作者提出了镍催化炔烃非对称双烯丙化反应可能的反应机理。最初，炔烃1a和α-三氟甲基苯乙烯2a与Ni(0)的氧化环金属化反应生成了镍环A。然后，A物种经过β-氟消除生成烯基镍(II)物种B。随后，在碱的促进下，B物种与烯丙基频哪醇硼酯3进行转金属化，生成物种C。最终，C物种经过还原消除得到非对称的双烯丙化产物4aa，并再生Ni(0)催化剂。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步证明该方法的实用性，作者对产物4aa进行了放大实验，仍然可以以74%的收率得到产物。作者随后对产物4aa进行了一系列转化，首先对四取代烯烃部分进行了转化。m-CPBA对4aa的环氧化反应仅发生在内部烯烃键上，并以82%的产率生成环氧产物8。接下来，作者对末端烯烃进行衍生化转化。4aa在Pd/Cu催化下发生Wacker氧化，以53%的产率得到酮9。与9-BBN进行硼氢化反应后，再经过NaBO3氧化反应可以65%的产率得到醇10。另一方面，钯催化硼氢化产物与4-溴苯甲酸甲酯的偶联反应以51%的得到非共轭二烯11。随后，作者又研究了二氟烯烃部分的转化。在K3PO4存在的条件下，1H-咪唑与产物4aa进行取代反应可以79%的产率得到产物12。TMSCN也可以进行类似的氟基取代，以39%的产率得到腈13。在tBuOK条件下，亲核取代和烯烃异构化可以同时进行，以64%的产率得到产物14。此外，LiAlH4对4aa的脱氟反应具有良好的立体选择性并以68%的产率得到单氟取代烯烃15。以Pd/C为催化剂，4aa完全氢化以85%的产率得到产物16。而在钌催化下，末端烯烃的加氢反应可以被精确调控以78%的产率得到产物17。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
陈庆安团队发展了一种镍/卡宾催化反应体系，实现炔烃的高效非对称双烯丙基化反应。通过卡宾配体的调控，在温和的条件下可以获得优异的区域和立体选择性，合成一系列全碳四取代烯烃。机理研究表明，镍/卡宾的结合实现了此反应过程的选择性调控。该方法对各种官能团具有较好的普适性，反应生成的非共轭三烯产物也能进行一系列复杂的转化，突出了该策略的潜在应用。
该工作近期发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上，中科院大连化物所博士研究生李莹为第一作者，季定纬博士、陈庆安研究员为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金会、大连市杰出青年科技人才资助项目的大力资助。
陈庆安课题组简介
中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等6位工作人员和21位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。
课题组常年招聘副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。 课题组网站：http://www.lbcs.dicp.ac.cn。
作者简介
季定纬，江苏盐城人。2014年本科毕业于江南大学，随后在大连理工大学取得硕士学位，导师包明教授。2020年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师陈庆安研究员。2021年至今在中国科学院大连化学物理研究所进行博士后研究，合作导师陈庆安和周雍进研究员。
自开展研究工作以来，已作为主要作者在国际学术期刊发表研究论文30多篇，其中以第一作者/共同第一作者或通讯作者发表论文10余篇，包括4篇Angew. Chem. Int. Ed.，申请专利10多件，其中获授权4件。作为负责人主持国家自然科学青年基金、博士后面上基金、辽宁省博士启动基金等多项基金项目。
陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。
自开展研究工作以来，以通讯作者或第一作者先后在国际权威期刊上发表研究论文50篇，包括Nature Catal.（1篇）、Nature Chem.（1篇）、Nature Commun.（3篇）、J. Am. Chem. Soc.（8篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（8篇）、Chem. Soc. Rev.（2篇）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。
关于人物与科研
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