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自然进化的酶，尽管种类繁多且功能多样，但主要通过热化学活化作用。将突出的光催化模式整合到蛋白质中，例如三重态能量转移，可以产生人工光酶，扩大天然生物催化的范围。
2022年9月21日，华中科技大学吴钰周、钟芳锐和西北大学陈希合作共同通讯在Nature在线题为“Enantioselective [2+2]-cycloadditions with triplet photoenzymes”的研究论文，该研究利用基因重编程、化学进化的光酶嵌入合成三重态光敏剂，能够激发态对映诱导。通过四轮定向进化的结构优化为吲哚衍生物的对映选择性分子内 [2+2] 光环加成提供了熟练的变体，具有良好的底物通用性和优异的对映选择性（高达 99% 的对映体过量）。
光酶-底物复合物的晶体结构阐明了介导反应立体化学的非共价相互作用。总之，这项研究扩展了人工三重态光酶在超分子蛋白质腔中的能量转移反应性，并开启了一种有价值的对映选择性光化学合成的综合方法，这种方法无论是合成的还是生物界都无法获得的。
另外，2022年9月21日，曼彻斯特大学Anthony P. Green团队在Nature 在线题为“A Designed Photoenzyme for Enantioselective [2+2]-Cycloadditions”的研究论文，该研究利用扩展的遗传密码来开发一种通过三重态能量转移催化作用的光酶，这是一种目前无法用于生物催化的有机合成中的通用反应模式。将基因编码的光敏剂安装到 DA_20_0013 的 β-螺旋桨支架中，可将从头 Diels-Alderase 转化为用于 [2+2]-环加成 (EnT1.0) 的光酶。随后开发和实施的光酶进化平台提供了一种高效且对映选择性的酶（EnT1.3，高达 99% e.e.），可促进分子内和双分子环加成，包括已证明用小分子催化剂选择性实现具有挑战性的转化。EnT1.3 的转换次数超过 300 次，与小分子光催化剂相比，它可以在有氧条件和环境温度下有效运行。EnT1.3-产品复合物的 X 射线晶体结构显示了多种功能成分如何协同工作以促进高效和选择性的光催化。总之，该研究在蛋白质活性位点开辟了大量新的激发态化学，并为开发新一代对映选择性光催化剂建立了框架。
电子被提升到激发态的有机分子具有与基态根本不同的前沿轨道。这一特征支持了许多在热化学上被禁止的重要光化学转化。在这方面，能量转移 (EnT) 催化提供了一个强大的工具来填充三重态并实现各种重要的光化学转化，包括 [2+2] 环加成、电环化、异构化等。在典型的 EnT 催化场景中，相对长寿命的三重态光敏剂是由激发单重态 (S1) 的系间交叉产生的，通过 (Dexter) 将底物从基态 (S0) 促进到三重态 (T1) ）能量转移。
与成熟的基态不对称催化不同，其中手性催化剂相关的过渡态通常具有较低的活化势垒，可确保对映选择性途径的优势，由光敏剂促进的 T1 态分子获得足够的能量以自发地进行后续反应，而无需进一步催化。因此，为了实现三态对映诱导，反应底物分子必须在光敏之前已经与手性复合物结合。为此，一种可行的策略是使用亲和手性光敏剂。Bach 及其同事的开创性研究表明，两点氢键与一类含内酰胺的手性二芳基酮可以介导不同 EnT 光反应的高对映选择性。
发色团活化，其中底物在与手性催化剂络合后改变其光物理性质，提供了一种替代方法。Yoon 小组的开创性工作表明，当与手性钪配合物配位时，羟基查耳酮的三重态能量 (ET) 显著降低，从而减弱了外消旋背景反应，并允许与非手性钌光敏剂组合进行对映选择性分子间 [2+2] 光环加成。
用于对映选择性 [2+2] 环加成的三重态光酶 (TPe) 的设计（图源自Nature ）
尽管功能非常强大，但上述策略取决于一组定义的（非）共价相互作用和结构独特的底物。与小分子催化剂相比，酶通过协同多种非共价相互作用（例如氢键、π-π 堆积、疏水相互作用）来协调活性位点中的底物，从而巧妙地控制反应的对映选择性。这些优势通过工程生物催化剂的光诱导电子转移促进了几种不对称反应。然而，对映选择性 EnT 生物催化仍然未知。
该研究利用基因重编程、化学进化的光酶嵌入合成三重态光敏剂，能够激发态对映诱导。通过四轮定向进化的结构优化为吲哚衍生物的对映选择性分子内 [2+2] 光环加成提供了熟练的变体，具有良好的底物通用性和优异的对映选择性（高达 99% 的对映体过量）。光酶-底物复合物的晶体结构阐明了介导反应立体化学的非共价相互作用。总之，这项研究扩展了人工三重态光酶在超分子蛋白质腔中的能量转移反应性，并开启了一种有价值的对映选择性光化学合成的综合方法，这种方法无论是合成的还是生物界都无法获得的。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05342-4
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